【中文报告下载】优先考虑药物安全在药物研究的各阶段实施毒性试验的最佳策略
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优先考虑药物安全
在药物研究的各阶段实施
毒性试验的最佳策略
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在研发新型药品和生物技术产品时，从开发的早期阶段即进行毒性检测至关重要。
根据我们的估计，在进入 I 期临床试验的活性物质中，仅有 1/8 能够获批上市。导致临床试验成功率较低的两个主要原因是：在人类受试者中的疗效差以及出现的不良事件导致药物研发项目终止。非预期的临床前毒性以及在临床阶段观察到的不良事件是造成药物研发损耗的主要原因，直接导致新药延迟上市以及研发成本增加。
诸多因素均会导致患者使用某种特定药物治疗后出现预后不良。预后不良在很大程度上取决于药物本身的固有特性，例如与靶向作用和脱靶效应相关的毒性以及化合物的代谢和药代动力学特征。但是，人们也逐渐认识到遗传学特征在决定特定个体的不良预后程度方面所起到的微妙作用。
总体而言，这些发现可用于提高药物研发项目的总体成功率。我们将在下文中讨论药物发现过程中的每一步对提高研发成功率所具有的重要意义以及一些可纳入工作流程的最佳实践。
尽早开始：在药物发现阶段识别风险
对于每一种已获得监管机构批准的药物，在其早期发现阶段往往需要对 5,000～10,000 种化学物质进行筛选，而其中仅有几百种可用于临床前开发。
预计到 2022 年，全球药物研发的总支出将达到 920 亿美元。投资者迫切希望将最强效和风险最低的候选药物推向临床诊疗机构，以确保其所投入的资金能够得到合理使用 。为确保您能够获得推动药物研发所必需的资源，有必要对药物开发阶段可能影响先导候选化合物确定所需投入的总成本和时间的所有相关因素进行精确评估。从安全性角度考量，一些需要重点考虑的因素包括靶点的可靠性、分析方法、药物设计、先导化合物识别和药物再利用。
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靶点的可靠性
几乎所有对药物早期发现进行的研究均基于已发表的文献。因此，早期研发阶段的工作重点是对既有证据的有效性进行验证，以及确定可用于药物研发的可成药靶点和 / 或疾病领域。尽管概念验证本身可能即已充满挑战，但还需要确定为开发首创新药所寻找的新靶点是否会由于药物不良反应而最终以白白浪费时间、资金和资源告终，同时还需要对给定靶点的潜在安全性进行评估。
所有新靶点存在的固有风险是，除了从基因沉默或基因敲除研究获得的已有数据（如果有）外，总体上对其相关毒性知之甚少。在药物研发的最初阶段，通过查询相关网站了解和所研究靶点的 “相关靶点”可为了解导致不良预后的潜在机制通路及其缓解计划提供独到的见解。相应的策略并不一定是放弃这些靶点，而是要对临床前毒性研究或临床试验阶段观察到的不良事件引起的问题进行预测并准备好应对措施。
如图 1 所示，对新发现的靶点 IKKB 进行的相关靶点分析表明，该靶点可与具有相似不良事件的诸多靶点直接发生相互作用。在治疗性药物的开发过程中，通过对这些“相关靶点”产生的正面或负面影响的信息进行考虑，有助于降低这些信息导致的非预期风险。
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数据综合分析法
了解药物临床前毒性的一种更全面的分析方法是采用多组学数据集（基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学）确定毒性特异性的生物标志物和对候选化合物的治疗敏感的通路。
这种方法的目的并不是评估单个靶点或所关注的生物标志物周围的相关靶点，而是帮助增加对药物发生作用的总体通路和过程的了解（图2） 。
在多种分子水平上评估疗效不仅能够对实验数据进行交叉验证，而且有助于识别既往尚未发现的参与毒性作用机制的关键靶点。既往研究发现，对于与环孢菌素 S 和波生坦等药物引起的肝功能损伤，可通过综合运用多组学数据了解其中的发病机制和识别生物标志物。
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· 药物设计和先导化合物识别
· 药物再利用
· 了解器官特异性毒性，同时减轻进行动物试验的负担
· 个体化治疗
· 人工智能（AI）的作用
· 高通量筛选
· 人工智能面临的挑战
· 期待“安全”的未来
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在中国创新药研发逐渐从 Me-too / Me-better 走向 Fast-follower / First-in-class 的道路上，早期研发阶段如何建立产品的安全性优势越来越成为关乎创新药研发是否能够走向最终成功的重要因素。一款新药从早期靶点选择、分子设计、临床前安评到临床阶段的推进过程，再到上市后使用， “安全 “始终是基础。
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